Bivirkningsprofilen for bisfosfonater er overordnet benign. Der er klinisk erfaring for, at øvre gastrointestinale (GI)-gener er en hyppigt forekommende bivirkning til bisfosfonater, men en overhyppighed af GI-gener, herunder mavesår, gastritis m.fl., blev ikke genfundet i en evidensgennemgang. Sjældne, men alvorlige, bivirkninger til bisfosfonatbehandling er kæbeosteonekrose og atypiske hoftefrakturer.
Zoledronsyre har en bivirkningsprofil, der ligner de andre bisfosfonaters. Dog er hyppigheden af alvorlige bivirkninger, som atypisk hoftefraktur og kæbeosteonekrose, højere.
Bivirkninger af denosumab omfatter øvre GI-bivirkninger, en øget forekomst af infektioner (cellulitis, øvre luftvejsinfektioner og urinvejsinfektioner) samt muskuloskeletale bivirkninger. Alvorlige bivirkninger omfatter en øget risiko for svære infektioner (dvs. som kræver i.v.behandling, indlæggelse eller kan være dødelig). Det estimeres, at der vil opstå en alvorlig infektion for hver 120 personer, der behandles med denosumab i tre år. Ligesom ved bisfosfonater, og med samme risikofaktorer, er der observeret tilfælde af kæbeosteonekrose
og atypiske hoftefrakturer under behandling med denosumab. Endelig har der været indberetninger om en øget
hyppighed af vertebrale frakturer inden for det første år efter ophør med denosumab. Evidensen for dette er
ikke entydig, men usikkerheden om en risiko for ophobning af vertebrale frakturer har givet anledning til, at
man anbefaler at overveje skift til et andet antiresorptivt præparat (fx bisfosfonat) seks måneder efter sidste
administration af denosumab.